TEDAVİ DENEME ÇALIŞMALAR 2017

                  STEROİD (Kortizon) BİLGİSİ VE İDARESİ (Dr. Michela Guglieri)

--Kortikosteroidler ya da Glukokortikoidler olarakta adlandırılırlar

--Steroidler normalde böbreküstü bezlerinden salgılanır.

--İnflamasyonu azaltmak ve immun sistemi baskılamak için
 kullanılır.

--İlk olarak 1974 yılında Amerika da 14 DMD lie erkek çocukta kullanılmıştır.

--Astım, artirit ve ekzemada da kullanılır. Steroidler Büyük Britanya Adasında 15-20 yıldır rutin olarak kullanılyor.
 

Prednisolon
Tablet ve sıvı formu var. Her yerde bulunur. En çok kullanılan steroidlerden biri ve ucuz.

 

Deflazacort
Sadece tablet formu var, tüm ülkelerde bulunmuyor ve daha pahalı.
 

Prednisolon (0,75mg/kg)              Deflazacort (0,9mg/kg)
 

Steroidlerde Doz

-Doğru dozda başlamak önemli.
-Doz, büyümeye, faydalara ve yan etkilere göre ayarlanır.
-Dozu azaltmadan önce yan etkiler tedavi edilmeli ya da yan etkilerden korunmalı.

 

Steroidlerin Etkileri
Belli zaman dilimi içerisinde kas fonksiyonu ve gücünü arttırır.
Kas gücünü arttırırır, eller ve kolların fonksiyonunu arttırır, bağımsız olarak yürüme süresini uzatır.
Skolyoz oluşma riskini azaltır. Solunum fonksiyonlarını korur. Kalbi korur.
Steroidlere cevap değişkendir.

Yan Etkileri
-Davranış problemleri (Psikolojik ya da Psikiyatrik Rehabilitasyon gerekebilir)
-Kilo alımı (Diyet)
-Yuvarlak yüz
- İmmun sisteminin baskılanması
-Boy kısalığı (testosteron ile tedavi edilebilir)
-Ergenliğin gecikmesi (testosteron ile tedavi edilebilir)
-Katarakt
-Hipertansiyon
-Kemik kırığına maruz kalma ihtimalinin artması

Kemik Kırıkları İçin
-D3 vitamini seviyesi önemli. Dikkat edilmeli. (800-1000 IU/L )
     .Steroid kullanan tüm çocuklar
     .Optimal seviyeler > 75n mol /L
-Kalsiyum alımı önemli (1g/gün)
-Bifosfonatlar kullanılabilir

İmmunosupresyon (Bağışıklığın Baskılanması) İçin
Canlı aşıdan kaçınmalı
Grip aşısı yaptırılabilir
Streoid öncesi su çiçeğine bağışıklığına bakılmalı.

Sindirim Sistemi
Sindirim sisteminin korunması için Lansoprozol, Omprozol kullanılabilir. Sindirim sistemine zararlı ağrı kesicilerden (NSAII) kaçınılmalı.

Böbreküstü Bezi Baskılanması
- Stroidler birden bırakılmamalı.
-Eğer 24 saatten uzun süre steroid alınmayacaksa hekime danışılmalı.
-Eşlik eden hastalıklara dikkat edilmeli
-Hastaneye girişte ve ameliyat öncesi mutlaka hastane ve personeller bilgilendirilmeli.
- Herzaman (ben steroid kullanıyorum kartı) taşınmalı.
 

Steroidlere Başlamadan Önce
-Kan testi
-Su çiçeği'ne Bağışıklık
-En son immun sistemin durumu
-Kalp, kemik ve göz taraması yapılmalıdır
 

Steroidlere Başlandıktan Sonra
Kasların ve yan etkilerinin değerlendirilmesi için her 6 ayda bir gözden geçirme yapılmalı.
Steroidler birden bırakılmamalı dereceli olarak azaltılmalı.

Ne Zaman Başlanmalı?
-Plato dozda başlamalı 4-5 Yaş
-Erken yaşta başlanırsa (4 yaşından küçük) uzun dönem sonuçlarının daha iyi olması beklenir.
-Yan etkiler dengede tutulmalı.
- 7 Yaşından küçük iken başlanırsa kas fonksiyonunda uzun dönem daha iyi cevaplar alınır.

 

Hangi Steroid Hangi Dozda Kullanılmalı?
*Günlük rejim (Her gün kullanım) kas gücü ve fonksiyonunda daha etkili.
*Aralıklı kullanım daha az yan etkiye sahip.
*Kullanım şeklinin değiştirilmesi günlük kullanıma göre daha az etkili.
*Deflozocort daha az kilo aldırıyor ve daha az davranış problemlerine yol açıyor (Katarakt
 görülme sıklığı daha fazla)
*Ama kemiklerdeki etkisi daha fazla olabilir. Daha çok araştırma gerekli.


ÖZET
-Steroidler DMD'de standart bakımının bir parçasıdır.
-Faydaları tartışmasızdır.
-Tüm DMD hastalarına şu an uygulanabilen tek tedavidir.
-Klinik denemelere girmek için bir gerekliliktir.
-Optimum steroid dozu çalışmalar sonucu belirlenecektir

-Yeni jenerasyon steroidler gelişme aşamasında


           

                       TEDAVİ OPSİYONLARI

OPSİYON 1

Distrofin Onarımı

Distrofin Onarım Opsiyonları

--Ataluren (Şifrenin durduğu yerden okunmaya başlaması)

--Exon atlama (51, 53, 45, 52....)

--Utrofin düzeyinin yükseltilmesi

--Hücre terapisi (kök hücre)

--Gen terapisi (Mikrodistrofin, Minidsitrofin)

--Genom düzenlemesi (CRISPR CAS9)

.. Ataluren (PTC)

Hücre erken durma noktasını görmezden gelerek tam protein yapımı tamamlanır

Ağız yolu ile alınır, başka hastalıklarda da kullanılıyor

Türkiye'de ve Avrupa'da onaylanmış durumda. Amerika'da onay alınmaya çalışılıyor

Mutasyona yönelik olduğu için hastaların sadece %15'inde kullanılıyor (Sadece nokta mutasyona sahip DMD hastaları)

..Exon Atlama

DMD hastalarında exonlar belirli bölgelerde silik olabilir. Bu silik olan bölgede proteine dönüşüm erkenden durur. Distrofin fonksyonunu kaybeder. Kas zararı oluşur.

Exon atlamada birbirlerine şifreler vasıtası ile bağlı olan exonlardaki silikliğin atlanarak normalden kısa distrofin proteini oluşturulması sağlanır. Bu oluşan protein de BMD hastalarında olduğu gibi kısmi olarak fonksiyoneldir.

BMD hastalarında genetik kod tamamlanır ve kısada olsa distrofin proteini oluşur. Daha az kas zararı oluşur.

Distrofin Geninde En Çok Mutasyonun Görüldüğü Bölgeler

Exon 51 (Tüm mutasyonların %13'ü), Exon 45 (%8,1'i), Exon 53 (%7,7'si), Exon 44 (%6,2'si), Exon 52 (%4,1'i), Exon 50 (%4'ü).

Exon Atlama İlaçları

. Exon 51 için (Etepliresen): DMD hastasının Exon51 atlamaya cevap verebilir olması gerekmektedir.

. Amerika'da şartlı olarak onaylandı

. Avrupa'da hala değerlendiriliyor

. 45 ve 53 Faz III aşamasında

Exon Atlamada Karşımıza Çıkan Problemler

Mutasyona yönelik tedavi alternatifidir, Geliştirilmesi gerekmektedir, Pahalı ve tedavinin tekrarlanması gerekmektedir

..Hücre Terapisi (Kök Hücre)

Sağlıklı bireylerin kas hücrelerinden elde edilen kök hücreler laboratuar ortamında çoğaltılarak tekrardan hastaya veriliyor. Bu hücrelere myoblast denir. Burada amaç vücuda gönderilen hücrelerin kası onarması ve yeni distrofin oluşturmasıdır.

Burada karşımıza şu problemler çıkıyor

     . Bu hücreler başka bireylerden alındığı için immun cevap gelişiyor (immun sistemi baskılayıcı ilaç kullanmak gerekli)

     . Kan dolaşımına geçmesi sınırlı

     . Sadece enjekte edilen bölgede kalıyor böylece lokal olarak çok az distrofin onarımı sağlıyor ve büyük kas gruplarına uygulanamıyor.

Hastanın kendi yağ dokusu, kemik ve kan damarlarından alınarakta kök hücre tedavisi uygulananbiliyor. Burada immun cevap oluşmuyor ve kan dolaşımına katılıyor ama etkinliği çok ama çok düşük. Kök hücre çalışmalarında en umut verici çalışmalar mesengioblastlar ile yapılan çalışmalar. Bununla ilgili şu anda İtalya'da bir güvenlik çalışması yapılmaktadır. 3 hastaya verilmiş durumda

Kök hücre tedavisinde karşımıza bir zorluk daha çıkıyor. DMD hastalarında zaten fibrotik ve dejenere bir kas dokusu mevcut ve hastaya verilen kök hücrelerin çok azı kas hücrelerine ulaşıyor. Bunlarda dejenere kas hücrelerinden uygun sinyal gelmediği için kasa dönüşemiyor ve gelen sinyal bozuk kastan geldiği için daha fazla yıkıma uğruyor.

Bir insandan alınıp diğer insana verilen kök hücrelere karşı vücutta mutlak bir immun cevap oluşuyor. Bunun için kronik immun baskılayıcı ilaçlara ihtiyaç var fakat bunlarında yan etkileri oldukça fazla.

Alternatif olarak hastanın kendi kök hücresinin laboratuar ortamında çoğaltıması ve gen terapisi ile mutasyonun düzeltilmesi ve tekrar hastaya verilmesi de bir seçenektir. Burada immun cevap oluşmuyor ve gen terapisi kültür hücrelerinde kas hücrelerinden daha etkili.

 Kök hücre tedavisinin iyi yönleri: Tüm hastalara uygulanabilir, distrofin geni gerekli bölgeye iletilir ve kası onarır ama şu an bunlar için çok erken ve daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Etkinliği çok düşük, zarar görmüş diğer kas hücreleri yanlış sinyal gönderdiği için daha fazla fibrozis oluşuyor. Bireyin kendi hücreleri kullanılmazsa mutlak immun cevap oluşuyor.

 

..Gen Terapisi

--Bıurada amaç hasta olan kas hücrelerine fonksiyonel genin eklenmesidir

--Distrofin proteini bu yeni gen vasıtası ile oluşturulur

--Hastaların çoğunluğuna uygulanabilir

--Genler hücre çekirdeğinde yer aldığı için kas hücrelerinin büyük çoğunluğunun çekirdeğine ulaşması büyük bir problemdir

--Bunun için virüsler kullanılmaktadır (AAV)

-- Bu virüsler bünyelerindeki genetik bilgiyi hücreye aktarabilirler

--Bu virüslerden öncelikle hasta edici kısmın çıkartılması ve yeni genin (distrofin) eklenmesi gerekmektedir.

--Birçok kas hücresi kendisini virüslere karşı koruma mekanizmasına sahiptir. Sadece AAV virüsleri tüm kas hücrelerine ulaşabilirler

--Bu virüsler çok küçüktürler. Sadece 4500 DNA alt ünitesi taşıyabilirler

--Distrofin geni 2.200.000 alt üniteden oluşur

--Genetik kod ise 14.000 alt üniteden oluşur.

--Bundan dolayı bazı genetik şifreler kaldırılır ve sadece esas kısım virüse yüklenir

--Şu an 4 adet çalışma başladı ya da başlamak üzere

 

İyi Yanı: Tüm hastalara uygulananbilir

Kötü Yanları: Mikrodistrofin kısmi olarak etkili, uygulaması zor ve hasta daha önce AAV virüsüne karşı bağışıklık kazanmışsa immun cevap gelişir. Şu aşamada sadece 1 kere uygulanabiliyor. Tekrarlayan tedavi gerekli, köpek modellerinde oluşan distrofinin çoğu 5 yıl içinde kayboluyor

 

..Genom Düzenlemesi CRISPR CAS9

--DNA düzeyinde doğru genetik şifre oluşturulabiliyor

--Exon atlamadan dah fazla kalıcı etkiye sahip

--Mutasyona özgü bir yaklaşım

--Cas 9 bir enzim ve mutasyona uğramış kısmı kesebiliyor. CRISPR ise bu kesilen kısmın onarılmasını sağlıyor.

--Bu kesici kısmın her hücreye ulaşması gerekli. Bunun için viral vektörler kullanılmalı

--Makasın kesceği yeri tam olarak belirlemesi gerekmekte

--Kasları dejenere olmuş kaslarda etkin değil

--Henüz tam bir tedavi değil

Genom Düzenlemesi

     .Kültür hücrelerinde ve farelerde çalıştı fakat

     .Daha çok yol var

     .Makasın hücrelere ulaşabilmesi için gen veya hücre terapisi gerekli

     . Henüz tam bir tedavi değil

..Utrofin Düzeyinin Yükseltilmesi

--Utrofin distrofine benzer bir proteindir

--Distrofin fonksiyonunun yerini alabilir

--DMD hastaları daha fazla utrofin üretirler

--Fare deneylerinde utrofin düzeylerinin daha da yükseltilmesi tedavi edici etki oluşturmuştur

SUMMIT firmasının Ezutromid adlı Utrofin çalışması Faz II  ve Faz IIb aşamasında.

Utrofin-Distrofin Karşılaştırması

     .Benzer proteinlerdir ama aynı değildirler

     .Utrofin distrofin fonksiyonunun yerini alabilir

     .DMD hastaları daha fazla utrofin üretirler

     .Utrofin mitekondrileri kuvvetlendirmez

     Fare deneylerinde utrofin düzeylerinin arttırılması tedavi edici etki oluşturmuştur.

OPSİYON 2:

..Kas Kalitesini Arttıranlar

DMD hastalarında inflamasyon olduğu için antiinflamatuar ilaçlar kullanılabilir

--Kortikosteroidler (Daha ileriki bölümlerde geniş olarak anlatılacak)

--Steroid Analoğu (Vamorolon)

--Diğer Bileşim (Edasolonexent)

..Kan Akışını Arttıranlar

--PDE5 inhibitörleri

--Silderafil ve Tadalfil

Bu ilaç denemelerinde herhangi bir iyi etki görülmemiş

..Fibrozisi Önleyiciler

--HT100/Halo

1 hasta öldüğü için çalışma durduruldu

..Kas Kütlesini Arttırıcılar

Miyostatin İnhibitörleri (Durdurucuları)

     . Miyostatin kasların aşırı gelişmesini durdurur. Miyostatin salıgılanması önlenirse kaslarda gelişme olur. Böylelikle DMD hastalarındaki kas kaybı yerine konabilir mi? Pfizer ve BMS firmaları'nın ilaçları klinik deneme aşamasında (ileride detaylı olarak anlatılacak)

..Kas Kalitesini Arttırıcılar

Givinostat: HDAC inhibitörü

HDAC inhibitörleri DNA üzerindeki genetik markırları yeniden düzenleme yetisine sahiptirler. Buda hücrelerin daha az fibrozise ugramasına ve daha fazla rejenerasyonuna neden olur.

--Italfarmako firmasının ilacı

--Güvenilir ve hastalar tarafından iyi tolere edilmiş

--Biyopside daha az fibrozis görülmüş

--Kas fonksiyonunda etkisi yok

--Geniş kapsamlı Faz III çalışma devam ediyor

TAMOXİFEN (Dr. Dirk Fischer)
İsrailli bir doktor (Talya Dor) ilk olarak 3 DMD hastasında kullanmaya başlamış ve yararlı etkilerini
görmüş ve yan etkileri oldukça az. Bu bir östrojen analoğu ve göğüs kanseri hastalarında kullanılıyor.
Ülkemizdede reçete ile beraber satılıyor. 10mg ve 20 mg'lık formları mevcut. Yan etki olarak sadece meme ucunda büyüme ve koltuk altında kıllanma yapıyor.


Tomoxifen
Antiinflamatuar, Kalsiyum seviyesinin artmasının engellenmesinde etken, hücre zarını stabilize ediyor.
Antioxidan, antifibrotik, antiapoptik, kemik kaybını önlüyor, sinirleri koruyor.

Tamoxifen Klinik Deneme Çalışması
Çekirdek çalışma (Grup A)
6,5-12 Yaş arası, Yürüyebilen (6 Dakikada 350 m)
6 aydır stabil steroid tedavisinde olan
MFM D1> %40 olan DMD hastaları ile yapılacak.
 

Birincil etkinlik sonuçları
* Klinik kas fonksiyonları :(MFM) D1 ortalma motor fonksiyon ölçümleri
 

İkincil olarak
*
Kas fonksiyonlarının değerlendirilmesi (MFM, PUL, TFT) Güvenlik ve biomarker lara bakılacaktır.
Bu çalışmaya Hacettepe Üniversitesinden Prof. Dr. Haluk Topaloğluda dahil.
 

GIVINOSTAT (ITF 2357)

 

--DMD'li hastaların tedavisi için deneme aşamasında olan Italfarmaco firmasının ilacı.

--Henüz satış aşamasında değil.

 

Hangi Aşamada

DMD hastalarında Givinostat'ın rolü
Ön hazırlık klinik veri- Faz 2 çalışması
Faz 3 çalışması: EPIDYS, Çalışma 48

Etki Mekanizması
Kas fibrillerinin (ipliklerinin) tekrarlı bir şekilde zarar görmesinden dolayı kronik inflamasyon oluşuyor. Buda kas fibrillerinin nekrozuna (ölümüne), kasların yerinin yağ dokusu ile doldurulmasına ve Fibrozise neden olur. Kas yenilenmesi de mevcut olmadığından kaslarda yıkım meydana gelir.
Givinostat ile kasların rejenerasyonu (yenilenmesi) bekleniyor.

 

Anahtar Faktörler
Givinostat bir HDAC Histone Deacetylase inhibitörüdür.
Oral süspansiyon şeklinde mevcuttur
Farklı hastalık gruplarından 500'den fazla kişi givinostat ile tedavi edilmiş. İçlerinden 20 tanesi DMD'li ve 18 tanesi 46 haftadan daha fazla süredir tedavi altında.

Çalışma 43
Faz 2 Yürüyebilen çocuklarda
Çalışmanın amacı Givinostatın kas kitlesini 1 yıllık tedavi sonunda histolojik olarak koruduğunu göstermek.
7-11 yaş arasında

6 ay stabil kortikosteroid kullanan

6 dakika testinde en az 250 metre yürüyebilen çocuklarda denenecek.
25,50 ve 37,5mg verilecek olarak verilecek
Bu çalışma yaklaşık 4 senedir devam ediyor. Burdaki sonuçlar ve çocuklar uzun dönem çalışmasına (Çalışma 51)  dahil edilecek.

1 yıl sonra elde edilen sonuçlarda
Fibroz, nekroz ve apoptoz azaldı. Kas fonksiyonu arttı.
Faz 3 Çalışması (Epidys) Yürüyebilen DMD'li çocuklarda yapılacak.

 

 

              GÜNCEL ERKEN KLİNİK DENEMELER (Prof. Thomas Voit)
DMD'li hastalar için AAV mikrodistrofin gen tedavisi denemeleri
1-) Nationwide Children's Hospital ve SAREPTA firması iş birliği ile
2-) GENETHON ve SAREPTA firmaları işbirliği ile
3-) SOLID ve
4-) PFIZER firmaları ile başlayacaktır.
 

Sonuç
-Yeni jenerasyon exon atlama ilaçları çıkacak
-Yüksek ihtimalle farklı AAV stereo tiplerinin ve farklı mikrodistrofin yapılarının kullanılacağı 4 gen terapisi klinik deneme aşamasında
-Kombine terapiler hala deneme aşamasında değiller
-5 Yaş altı çocuklarda da yeni ilaç denemeleri yolda

             

 

 

 

GEN TERAPİSİ (Prof. George Dickson, Prof. Dongsheng Duan, Prof. Ronald Cohn)
Genel Bilgiler

Zarar görmüş gen, laboratuvar ortamında oluşturulmuş versiyonu tarafından yedeklenebilir ya da yerine yenisi konabilir.

Zarar görmüş gen, moleküler makas ve DNA grafting ile tamir edilebilir.

Aeaştırmacılar şu anda laboratuvar kaynaklı sağlıklı DMD genine sahip.Bunlar en uygun hale getirilmiş DİSTROFİN VE MİNİDİSTROFİN dir.

Bu genleri güvenli bir şekilde uygulayabilirmiyiz?
Laboratuvar ortamında oluşturulan Microdistrofin genlerinin vücuttaki tüm kas hücrelerine ulaştırılabilmesi için  AAV (Adeno Asscoiated Virus) virüsleri kullanılır

Bu genler DMD yi hafifletebilir mi yada koruyabilir mi?
Evet ama hayvan denemelerinde
Farelerde etkinolarak iyileştirici etkisi görülmüş
Köpeklerde ise  güçlü bir iyileşme gözlenmiştir.

AAV Mikrodistrofin
Hayanlarda göreceli olarak etkin ve güvenlidir
Geniş kas alanlarında uzun süre aksiyon göstermiştir
Patolojide ve klinik parametrelerde iyileşme görülmüştür
Hayatta kalma süresi uzamış  4 yıldan fazla bir süre artmıştır
Tüm DMD genotipleri için uygundur.

Faz I/II klinik denemesi Büyük Britanya ve Fransa da yapılacak

Tek sefer damar içine verilecek

Birincil olarak güvenlik ve bireyler tarafından kabul edilebilirliliği test edilecek

İkincil olarak Mikrodistrofin; (RNA/Protein); Biomarkırlar, Histoloji; MRI; 6 dakika yürüyüş testi ne bakılacak

DMD Gen Terapisine Dair Neler Yapılabilir?
İmmun sistemin vereceği cevabın hafifletilmesi sağlanabilir
Daha da geliştirilmiş mikodistrofin üretilebilir
Geliştirilmiş gen terapisi sistemleri yapılabilir
Tam distrofin üretilebilir

DMD genini kesip açmak için moleküler bir makasımız mevcut mu?

Evet. Bunlar Meganükleazlar , ZFNs, TALENs, CRISPR Cas9 , AAV- CRISPR C j Cas 9

DMD geni tamiri incelenmesi

Etkinliği bakımından hala soru işareti vardır
DMD geninde X kromozomu bölünmesi
Distrofin expresyononunun restorasyonu
Delesyonların duplikasyonlarındüzeltilmesi
Aynı zamanda hücre terapisi gerektirebilir ya da tüm vücudaverilebilir
 

 

Güvenlik?
Kromozomların bölünmesi ile yüksek mutasyon riski oluşur.
Klinik denemelere geçiş aşamasında

DMD İçin Mini/ Mikrodistrofin Kullanılarak AAV Terapisi
 

Distrofin 11,2 kb. Düzeyi’nde bir bilgi içerir
AAV virüsü ise sadece 5 kb bilgi taşıyabilir

Minisdistrofin motosiklete benzer (Çift AAV virüsü vasıtası ile iletilir)
Mikrodistrofin bisiklete benzer (Tek AAV virüsü vasıtası ile iletilir)
Dual AAV Minidistrofin gen tedavisi hastalıklı fareyi iyileştirmiş.

CRISPR CAS9

Rehber RNA vasıtası ile Cas9 (makas) enzimi DNA'da gerekli bölgeye yapışıyor ve kesiyor.
Yapılan hayvan denemelerinde Sistemik AAV CRISPR / CAS 9   6 aylık farede CK değerini düşürmüş
Sistemik CRISPR düzenlemesi ECG yi geliştirmiş
 

CRISPR genomun düzenlenmesine aracılık eder. Hayvan denemeleri aşamasında.

Neredeyiz?
*Çeşitli yöntemlerde DMD'li farelerde canlı exon atlama örnekleri mevcut
*Bu sistemin Golden Retriever köpeklerinde devam eden denemeleri mevcut
*Tam uzunluk distrofin onarımı in-vitro (canlı dışında) yapıldı. İn-vivoya (canlıda) ihtiyaç var.




 

 

 

                             

 

 

 

 

 

 

 

İLAÇ FİRMALARI (12.11.2017)

 

CAPRİCOR
Şu anda DMD hastaları için çalışma yaptıkları ilacın ismi CAP1002. Bu çalışmanın ismi HOPE olarak adlandırılıyor.
Bağışçının kalp hücrelerinden elde edilen ( CDCs) biyolojik bir ürün. Direk hasta vücuduna verilmiyor.
Bunlardan ayrıca hücre dışı kabarcıklar salgılanıyor. Bunlara eksozom (exosome) adı veriliyor. Bunlarda çeşitli sinyal molekülleri içeriyorlar. Eksozomlar diğer hücreleri toplu olarak
destekleyip istenilen etkinin çoğunu oluşturuyor.
Antiinflamatuar, Antifibrotik , Antiapoptik , Angiogenesis ve Rejenerasyon özellikleri mevcut.
25 hastaya verilecek. 13 tanesi CAP1002 ilacını alacak 12 tanesi ise standart bakım alacak
Tek sefer kalp içindeki birçok damara verilecek. Amerikada 3 yerde başlandı.
Kalp kasının distal ve orta bölümlerinde gelişme görülmüş. İskelet kasındada etkili.
Bir diğer çalışmalarının ismi HOPE 2 olacak.
Hem iskeletsel hemde kalp kasında denenecek. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olacak.
Hedef kitle HOPE denemesinde olduğu gibi olacak.

 

10 yaş ve üzeri hastalarda, iskelet kasında bariz zayıflaması olan
Mutasyon bağımsız, '' Hem yürüyebilen hemde yürüyemeyen'' hastalarda denenecek.
Sistemik damardan verilecek. Her 3 Ayda 1 Yüksek dozda denenecek.
İskelet kasları ve kalp kası hedef olacak.

CATABASİS
DMD hastaları için deneme yapılacak ilacın ismi Edasalonexent (CAT-1004)
Bu ilaç bir NF-kB inhibitörüdür. Ağızdan alınıyor.
Mutasyon tipi önemli değil.
DMD'nin ilerlemesini ve fonksiyonun azalmasını yavaşlattığı görülmüş.
36 hafta, günlük kg başına 100mg verildi.
Kas fonksiyonunda klinik olarak anlamlı gelişme gösterdi.
Güvenli ve verilen hastalar tarafından iyi tolere edildi. 25 hastanın hepsinde tek başına ve diğer ilaçlarla kombine olarak, kullanılması için geliştiriliyor.
2018'in ilk yarısında Faz 3'e başlanacak.
2020'de üst seviye sonuçlar gelecek. 125 kişi katılacak 4-7 yaş arasında, hiç steroide
başlamamış ya da en az 6 aydır steroidi kullanıyor olan çocuklar üzerinde denenecek.
Çocuklarda boy kısalması ve kilo alımı olmadığı tespit edilmiş. Tüm yaşlarda kullanılabilecek.









ITALFARMACO

GIVINOSTAT (ITF 2357)

 

--DMD'li hastaların tedavisi için deneme aşamasında olan ilaç.

--Henüz satış aşamasında değil.

--Givinostat bir HDAC (Histone Deacetylase) inhibitörüdür.
--Oral süspansiyon şeklinde mevcuttur. Günde 2 defa veriliyor.
--Farklı hastalık gruplarından 500'den fazla kişi givinostat ile tedavi edilmiş.

--İçlerinden 20 tanesi DMD'li ve 18 tanesi 46 haftadan daha fazla süredir tedavi altında.

 

Etki Mekanizması
Kas fibrillerinin (ipliklerinin) tekrarlı bir şekilde zarar görmesinden dolayı kronik inflamasyon oluşuyor. Buda kas fibrillerinin nekrozuna (ölümüne), kasların yerinin yağ dokusu ile doldurulmasına ve Fibrozise neden olur. Kas yenilenmesi de mevcut olmadığından kaslarda yıkım meydana gelir.
Givinostat ile inflamasyonu, nekrozu ve fibrozis engelleniyor. Kasların rejenerasyonu (yenilenmesi) bekleniyor.

 

Birkaç şekilde deneme çalışması mevcut. Bunlar 43-48 ve 51  
*43 Faz 2 de
*48 (Epidys) Faz 3 de
*51 uzun dönem güvenlik testi Faz 3'te

*Yeni molekül keşif aşamasında
*Becker hastalarında 53 Faz 2 de

Çalışma 43
Faz 2 Yürüyebilen çocuklarda
Çalışmanın amacı Givinostatın kas kitlesini 1 yıllık tedavi sonunda histolojik olarak koruduğunu göstermek.
7-11 yaş arasında

6 ay stabil kortikosteroid kullanan

6 dakika testinde en az 250 metre yürüyebilen çocuklarda deneniyor
25,50 ve 37,5mg verilecek olarak verilecek
Bu çalışma yaklaşık 4 senedir devam ediyor. Burdaki sonuçlar ve çocuklar uzun dönem çalışmasına (Çalışma 51) dahil edilecek.

1 yıl sonra elde edilen sonuçlarda fibroz, nekroz ve apoptoz azaldı. Kas fonksiyonu arttı.
Faz 3 Çalışması (Epidys) yürüyebilen DMD'li çocuklarda yapılacak.

Çalışma 48 (Epidys)

Genetik mutasyona bağlı değil.
6 yaş ve üstü en az 6ay stabil steroid rejiminde olan
8 Saniyenin altında 4 basamak tırmanabilen
10 Saniyenin altında yerden kalkabilen
MRI çekimine engel bir durumu olmayan DMD’li hastalar

 

Çalışma 51(uzun dönem çalışması) 
Givinostat ile tedavi denemesi yapılmış herkes bu gruba girecek.

Uzun Dönem Beklentileri
DMD hastalarında Givinostat’ın ilaç olarak kullanılabilmesi için yeterli miktarda ve kalitede data elde edilmesi

48 FAZ 3                                            
2017 sonunda tüm yerleri açmak                        
17 kuzey amerika

-23 avrupa 4 Büyük Britanya da                                                  
-2 Fransa, 3 Almanya, 2 Belçika, 2 Hollanda, 4 İspanya, 6 İtalya
2017 sonunda 50 hasta
2018 sonunda hastaların %75ini
 toplamak istiyorlar.

Uzun Dönem (51)

İlaç pazara çıkana kadar önceki çalışmalara katılan tüm hastalara ilaç verilmesine devam edilecek.

Italya da haladevam ediyor


 

NS PHARMA
Exon S3 atlama ilacı mevcut
Faz 2 USA da
Faz 1/2 Japonya da
Geliştirme aşamasında olan 4 deneme çalışması daha var. (Çok yeni)

 

Klinik Çalışma: NS- 065/NCNP-01-207 (Amerika)

Faz 2 doz belirleme aşamasında
Güvenlik, hastalar tarafından tolere edilebilirliliği, farmakokinetiks vefarmakodinamiks özellikleri belirlenecek.

Dahil Edilecek Hastalar
Exon 53 atlamaya uygun olacak.
4-10 yaş arası
Bir destek olmadan yürüyebilmeli
Güç ve fonksiyon testlerini tamamlayabilmeli
Tedaviye girmeden en az 3 ay evvelinde stabil kortizon kullanıyor olmalı.

Amerikadaki Şuanki Çalışma
Faz 2 çalışması open label, genişletilmiş çalışma NS-065/NCNP-01’in DMD’li çocuklarda güvenlik ve etkinliği’nin değerlendirilmesi
( NS-065/NCNP-01-201 çalışmasını tamamlamış hastalar Genişletilmiş çalışmaya dahil edilecek. 25 hafta sürecek)

Gelecek Adımlar
Genişletilmiş Çalışma (NS-065/NCNP-01-202)   

72 Hafta daha sürecek (Toplam 96 Hafta)
Değerlendirilecek Noktalar: Güvenlik, kas gücü üzerindeki etkisi, hareket kabiliyeti, fonksiyonel egzersiz kapasitesi.

PFİZER
DMD hastaları için denenecek ilacın ismi Domagrozumabdır. Bu ilaç Antimiyostatin etki göstermektedir.
Mutasyona bakılmaksızın hastalığın ilerlemesini yavaşlatan bir ilaçtır.
Faz 2 pivot çalışması aşamasında damar yolundan 2 saatte veriliyor.
Miyostatininengellenmesi kas gücünü ve fonksiyonunu arttıracak mı?
1.Period 48 hafta
2.Period 48 hafta sürecek
Düşük, orta ve yüksek doz verilecek.
6-16 yaş arası yürüyebilen ve steroid kullanan 35 kişide denenecek.

Katılanlara 2 Ayda bir düzenli
*Güvenlik taraması yapılacak
*Fonksiyonel değerlendirme yapılacak
*Bacak kasları için MRI alınacak.

Pfizer firmasının bir de Minidistrofin çalışmaları var (PF06939926). AAV virüsü ile birlikte uygulanacak.
Pfizer firması çeşitli firmalar ile işbirliği içerisinde.
Bamboo firması ile olan işbirliğinde olan minidistrofin çalışması Faz 1b aşamasında.
Kuzey Carolinada yeni AAV üretmek için yatırım yapılmış.

Preklinikte insan dozu seçimi için çalışmalar tamamlanmış.
-Minidistrofin fare ve köpeklerin kalp ve iskelet kasında eksik olan distrofini üretmiş.
-Minidistrofin 8 yıl köpeğineksik olan distrofininitamamlamış.
-Hayvanlarda fonksiyonel gelişmeler görülmüş.
Faz 1b insan denemelerinin gelecek 12 Ayda Amerika da yapılması planlanıyor.

 

 

 

PTC
Sadece DMD hastaları üzerinde çalışmıyorlar.
DMD'de Atalurenin uzun dönem sonuçları için bir çalışma yapıyorlar
-250 kişi yaklaşık
-6 Temmuz 2017 de başlandı.
-Aralık 2021 tahmini bitiş süresi
-Son verilerin alınacağı tahmini tarih Mart 2020
-72 hafta sürecek.
-19 ülkeden 70 yerde yapılacak. Türkiyede dahil (İSTANBUL)

REVERAGEN
DMD hastalarında kullanılacak olan ilacın ismi Vamorolone
Yürüyebilen DMD’li erkeklerde etkinlik ve güvenliik test edilecek (Faz 2b)
Çift kör, paralel grup, plasebove aktif kontrollü  

Glukokortikoidlerin (Kortizon) iyi etkilerinin yanında çok fazla yan etkileride mevcuttur. Vamorolon ilacını anlatmakta soğan örneğini verebiliriz. Soğanın dış katmanları kötü kısmıdır bu da diğer kortikosteroid ilaçların yan etkileri olarak görülebilir. İçteki cücük kısmı da iyi kısmı olarak nitelendirilebilir ve bu da Vamorolon ilacını tarif eder.


Etkinlik (iyi tabaka) tabakası antiinflamatuar (NF-kB inhibitörü) özellik gösteren kısmı.

Yan etkilerinin olduğu tabaka (kötü tabaka) mineral – kortikoid agonist’i olan kısım.

Vamorolone (VBP15) steroid benzeri bir ilaçtır.
Antiinflamatuar (NF-kB inhibitürü) etkisinin yanında daha az yan etkiye sahiptir.
Faz 2a 2017 3. çeyrek
Faz 2a (uzatma) 2018 1. çeyrek
Faz 2a (uzun dönem) 2019 4. çeyrek
Faz 2b 2019 3. çeyrek
Faz 2b (genişletilmiş çalışma) 2020 1. çeyrek
Faz 2b uzun dönem 2021 4. çeyrek


 

 

 

 

 

Faz 2a
Gruplar           Sayı      Doz             Süre
1                12       0.25 mg          14gün
2                12       0.75 mg          14 gün
3                12       2 mg            14 Gün
4                12       6 mg            14 Gün
*Hasta toplama bitmiş
*Son hastanın son geliş tarihi 11 Kasım 2017.
*Çalışma sonuçları (güvenlik) Aralık 2017
*Güvenlik: Hastalar tarafından iyi tolere edilmiş.

Faz 2b
Çift kör, plasebo ve aktif kontrollü güvenlik ve etkinlik araştırılması yapılacak. 4 grup oluşturulacak
Vamorolone    2 mg/kg/gün
Vamorolone    6 mg/kg/gün
Prednisolon    0,75 mg/kg/gün
Plasebo
116 erkek (Her grupta 29 erkek olacak)

6 yaştan küçük ve 6 yaştan büyük gruplara ayrılacak


Faz 2b Çalışmasına

Kimler katılabilir?
-DMD
- 4-7 yaş arası
- Steroid kullanmamış
- 13-39,9 kg arası
-10 saniyenın altında yerden kalkma
- Su çiçeği bağışıklığı olan
-Kapsül alabilecek

 

Kimler Katılamaz
- 4 hafta içindeidebenonkullananlar
- Davranış ve idrak problemi olanlar
- Bitkisel ilaçla ve takviyelerle şimdi ya da daha öncesinde tedavi olmuş olanlar. Bunlar kas gücünü etkilemiş olmalı
-3 ay içinde şimdi ya da öncesinde Exondys 51 ya da translarna kullananlar
-3 ay içerisinde araştırma ilacı almış olanlar


 

Faz 2 Çalışmasının Amacı
Plaseboya karşı etkinliğinin, günlük Prednison a karşı güvenilirliğinin araştırılması.

Zamanlama ve Gelecek Planları
Avrupa da hasta alımına başlanması; Nisan, Haziran 2018
En son hastanın son ziyareti 2019 4. çeyrek
Faz 2b pazara sunma öncesi çalışma

 

ROCHE
İlacın ismi RG6206 (Antimiyostatin)
Subkütanöz (cilt altına) enjeksiyon şeklinde haftada 1 evde verilebilecek bir ilaç.
Miyostatin proteinini bağlayıcı etkisi mevcut.

Miyostatin
-Bu protein birincil olarak iskelet kası hücrelerinde üretilir.
-Doğal fonksiyonu kasların çok gelişmesini engeller.
Faz 2/3 etkinlik güvenlik vehastalar tarfından tolere edilebilmesi

Hasta Seçim Kriterleri
-Tüm DMD hastaları
- 6- 11 yaş arası

-Yardımsız yürüyebilmeli ve merdivenleri kendi çıkabilmeli (4 basamak 8 saniye ya da altında)
-Denemeye başlamadan 6 ay öncesine kadar kortikosteroid kullanıyor olmak (en az 3 ay stabil doz)
-Böbrek ya da kalp hastalığı olmamalı.

 

Bu çalışmada
-Plasebokontrollü, çift kör kısmı 48 Hafta sürecek
-İlacın herkese verileceği open label kısmı da 48 hafta sürecek
-Global bir deneme
-Amerika, Japonya
2017, 2018 Kanada, Arjantin, Büyük Britanya, Belçika, Fransa
-Katılanlar tüm tedavi boyunca kortikostreoidkullanacak.


 

SANTHERA
İlacın ismi İdebenon (Raxone)

2015 yılında bir göz hastalığı için kullanılmaya başlandı.
EMA tarafından solunum fonksiyonu yavaşlamasını azaltmak içinkortikosteroidkullanmayan DMD hastalarında tekrar inceleniyor.
Faz3 klinikdeneme (Sideros):İdebenon’un plasebokontrollü etkinliğinin denenmesi.
Burada kortizon alan hastalarda solunum fonksiyonu kaybının yavaşlatılmasının değerlendirilmesi amaçlanmakta.


 

 

 

Sideros İçin Anahtar Katılım Kriterleri

-DMD hastaları
-10 yaş veya üzeri
-Kuvvetlendirilmiş canlılık kapasitesi %30 ve %80 arasında
-En az 12 ay kortizon kullanılmış olmalı deneme süresinde, öncesinde ve 6 ay stabil.

Gelecek İçin Planlar
EAMS: Pazarizni alınana kadar hasta toplamaya devam edilecek. EAMS protokolü süresince
 hastalar bedava ilaç almaya devam edecekler.
Sideros: Hasta toplama 2018'de devam edecek.

İlacın erken erişimi için (EAMS): Kortizon almayan DMD hastalarına açık bir klinik deneme olmayan bir uygulama.


SAREPTA

Bu firmanın DMD ile ilgili birçok çalışması mevcut. Bunlar
Exon Atlama
51 Piyasada (Eteplirsen)
53 Faz3 aşamasında
45 Faz3 aşamasında
52 preklinik aşamasında
Diğer exonlar keşif aşamasında.
Exon atlama ilaçlarının geliştirilmesi içinde çalışmaları mevcut. Bu çalışmalarda önceki ilaçlarına Peptid ekleyerek PPMO molekülünü oluşturmuşlar. Bu da Faz1 aşamasında.

Utrofin düzeyi yükseltilmesi
Ezutromid (Summit firması ile beraber) Faz2 aşamasında

Gen Düzenlenmesi
GALGT2 denemesi NCH (Nationwide Children’s Hospital) ile iş birliği içerisinde gerçekleştirilecek. Faz1 aşamasında
Mikrodistrofin NCH ile iş birliği içerisinde gerçekleştirilecek. Faz1 aşamasında
Diğer Mikrodistrofin çalışması Genethon firması ile iş birliği içerisinde. Preklinik aşamasında
CRISPR Cas9 çalışması Duke Üniversitesi ile iş birliği içerisinde ve keşif aşamasında



 

SOLID
-Solidin ana programı sentetik ve fonksiyonel distrofin geninin sistemik olarak verilmesini içeren AAV vasıtalı Mikrodistrofin çalışmasıdır.
-Liderbirleşimi ile 2017 sonunda klinik denemelere başlayacaklar.
-Solidtamamen DMD hastalığına odaklı bir firma
-DMD hastalarının hayatını kolaylaştıracak ekipmanlarda geliştiriyorlar.
-Klinik denemelerin ve ilaçların gelişimini hızlandırmak için yeni biomarkırlar ve klinik sonuçlar
üzerinde çalışıyorlar.


 

SUMMİT
*Summit uluslararası bir tedavi potansiyeline sahip Utrofin modülasyonuna öncülük etmektedir.
*Utrafin modülasyonu DMD li tüm hastaların ilerlemesini yavaşlatabilir ya da stabilize edebilir.
*Utrofin modülatörü olan Ezutromid çalışmasının ismi Faz Out çalışmasıdır. DMD’li hastalarda yapılacak olan bu Faz 2 çalışması 48 hafta sürecek.


Faz Out Çalışmasının Amacı
Ezutromid’in utrofin modülasyonunu sağlayıp sağlayamayacağının araştırılması ve bunun kas
 sağlığı ve kas biomarkırları üzerine etkisi.
Summit firması yeni nesil Utrofin oluşturmak için Oxford Üniversitesi ile işbirliği içindeler.

Faz Out DMD Çalışması İçin
Tüm hastalar toplanmış durumda
5 - 10 yaş arası 40 adet yürüyebilen hasta
Faz Out DMD çalışmasının ilk sonuçları pozitiftir.
Avrupa da ve Amerika da ilacın daha hızlı kabul edilebilmesi için daha geniş katılımlı global bir
deneme çalışması planlanıyor. 24 haftalık data sonuçları 2018’in 1. çeyreğinde bekleniyor. 48 Haftalık data sonuçları (MRI ve biopsi sonuçları) 2018'in 3. çeyreğinde bekleniyor.
Ticari formlarına çok yakınlar.

WAVE
Exon Atlama ilaçları mevcut
Exon 51 atlama ilacı klinik deneme aşamasında. Denemelere 2017’nin 4. Çeyreğinde başlayacaklar
Exon 53 atlama ilacı kesif aşamasında. Denemelere 2019’un 1. Çeyreğinde başlayacaklar.

 

WVE 201001 Faz 1 klinik deneme
*Dizayn
Randomize, çift kör, plosebo kontrollü, tek doz artırımlı
*Amaç

Güvenlikve tolere ebilebilirlik ve plasma konsortrasyonu değerlendirmesi.
*Hastalar
-Exon 51 atlamaya uygun 32 erkek hasta
-5- 18 yaş arası yürüyebilen ve yürüyemeyen
-Son 1 Aydır stabil kortizon kullanıyor olan
-ÖncesindeDrisapersen kullanmamış olan
-14 hafta öncesine kadar Eteplirsen ve Ataluren kullanmamış olan hastalar
-Kuzey Amerika ve Avrupa da yapılacak

FİBRO GEN
İlacının ismi Pamrevlumab.
Yürüyemeyen DMD hastalarında denenecek.


Fibrotik Ya da Fibro ProliferativeHastalıklarda Kullanımının Özeti
11 adet faz 1 ve 2 klinik deneme çalışması tamamlanmış yada devam ediyor.520 hastaya verilmiş.
Hastaların yarısı 6 aydan uzun süredir kullanıyor.
Güvenli ve hastalar tarafından iyi tolere edilmiş.

 

Fibrotik dokularla ilgili olan hastalıklarda, DMD'li insanlarda ve hayvan modellerinde fibrotik
dokuya cevabı yükseltmiş.
Farelerdedoku zararını azaltmış, fibrosiz ve kas güçsüzlüğünü azaltmış, egzersizlere dayanma gücünü artırmış.

Hipotez:DMD'de fibrozisin önlenmesi, distrofik kasların kasılma kapasitesini artırır buda hastalığın seyrinin değiştirir ya da yavaşlatır.
Amaç: Yürüyemeyen 12 yaş ve üstü DMD'li hastalarda Pamrevlumab’ın farmakokinetiks, tolere edilebilirliğive güvenliğinin değerlendirilmesi. Bu çalışmaya 22 hasta alınacak.
104 hafta sürecek ve ilaç damar yolundan verilecek.

 

DERNEĞİMİZE KATKIDA BULUNAN KURULUŞLAR

Derneğimizi maddi manevi destekleyen yanımızda olan kurum ve kuruluşlara teşekkürü borç biliriz